Physiologie des IGF

IGF –Insulin Growth Factors

Les « insuline-like growth factors (IGF) » ont été découverts en 1956 par William D. Saumon Jr. et William H. Daughaday à la Washington University, St Louis, Etats-Unis (1).

Au départ, les IGF sont appelés facteurs de sulfatation parce qu'ils étaient en mesure de remplacer l''activité du facteur de sulfatation de l'hormone de croissance (GH).

En outre, l’activité des IGF a été démontrée dans la stimulation de la synthèse d'ADN (2), la synthèse de protéoglycanes (3), la synthèse des glycosaminoglycanes (4), et la synthèse des protéines (5).

En 1963, al Froesch et al. de l'Université de Zorich, Suisse, décrit l’activité insuline dans le sérum (6). Seule une petite fraction de l'activité insulinique du sérum normal sur le tissu adipeux et le muscle pourrait être bloquée par les anticorps spécifiques contre l'insuline. Le médiateur de cette activité insulinique n'était pas détectable avec le dosage radio-immunologique développé pour l'insuline en 1959, et a été nommée activité non-suppressible de type insuline (NSILA) (6).

Dulak et Temin ont démontré une activité mitogène en milieu sérum-free de lignées cellulaire d'hépatome de rat, qu’ils ont appelé multiplicationstimulating activity (MSA) (7).

En 1972, ces trois peptides apparemment distincts (facteur de sulfatation, NSILA, MSA) ont été unifié sous le terme somatomédine, car il semble influencer les actions de la GH (également appelée somatotropine) (8).

En 1978 Rinderknecht et Humbel ont purifié à partir de sérum la somatomédine, et il s'est

avéré qu’elle était constituée de deux peptides étroitement liés, qui ont été appelés Insulin-like growth facteur-I (IGF-I) et d’Insuline-like growth factor-II (IGF-II) (9, 10).

Aspects évolutifs

La molécule d'IGF-I est conservée tout au long de l'évolution des vertébrés (11).

Amphioxus, un protochordé (ancêtre des vertébrés), exprime une molécule hybride insuline / IGF-I (12). Ceci suggère fortement que les IGF-I ont divergé de la ligne principale de l'évolution de l'insuline à un stade précoce de l’évolution des vertébrés.

Stucture et expression du gène de l'IGF-I

Chez l'homme le gène de l'IGF-I est une isolé sur le chromosome 12 et constitué d'au moins six exons (13). Bien que le foie soit considéré comme le seul producteur de l'IGF-I, des études récentes ont montré que la plupart des tissus expriment l'IGF-I (14). L'expression de l'ARNm de l'IGF-I résultant de différentes sites d'initiation de la transcription est tissu-spécifique et régulé par le système hormonal (11).

Stucture de l'IGF-I

L‘ IGF-I, l’IGF-II et l'insuline sont les membres d'une famille de polypeptides qui sont caractérisés par un degré élevé d'homologie de séquence (15) (voir figure 1). L’IGF-I a

50 à 60% d'analogie avec l'insuline humaine (16). L’IGF-I est d’abord synthétisée sous forme d'un pré-IGF contenant un peptide de base, ainsi que d'un peptide d'extension, le peptide E (17).

Le peptide de base et le peptide E sont ensuite clivés lors du traitement de l'IGF-I mature (17). L’IGF-I est un peptide de 70 acides aminés, qui est différente de l’insuline ; l'extrémité carboxy- contient une séquence du domaine D supplémentaire (18).

Figure 1

Structure de la famille peptidique de l'insuline-like growth factor. Le trait épais représente la chaîne A, les doubles lignes représentent le prolongement D et la chaîne C reliant les chaînes A et B (de Le Roith D. Insulinlike growth factors in health and disease. Ann Intern Med 1992; 116: 855; with permission from the American College of Physicians)

L’IGF-I purifié à partir de cellules du cerveau, du colostrum bovin et de l'utérus présente un déficit de trois acides-aminés (Gly-Pro · glu) (19). Cette forme tronquée de l'IGF-I, appelée des-IGF-I, a une activité biologique plus grande que l’IGF-I parce qu'elle a une plus faible affinité pour la protéine de liaison insuline-like growth factor protéin (IGFBP) (voir ci-dessous). Il est donc plus disponible pour interagir directement avec le récepteur de l'IGF-I. Le clivage du tripeptide se produit probablement après la synthèse, bien que les biomécanismes responsables n'aient pas encore été identifié.

Fonctions de l'IGF-I

L’IGF-I exerce de nombreuses fonctions biologiques sur les tissus cibles lointaines via la circulation sanguine (effets endocriniens), sur ses propres cellules d'origine (effets autocrines), et sur les tissus voisins (effets paracrines) (20). L’IGF-I est à la fois anabolisant et mitogénique, que ce soit in vitro et in vivo, et ses effets se recoupent souvent avec les effets biologiques de l'insuline. (Voir Tableau 1 ci-dessous).

(20 à 23): l’IGF-I stimule la différenciation des cellules et est un agent mitogène des cultures cellulaires via la stimulation de l’incorporation de thymidine dans l'ADN et d’uridine dans l'ARN (21).

In vitro la glycogenèse, l'absorption des acides aminés et les échanges d’ions sont augmentées par l'IGF-I (21).

In vivo, l'IGF-I stimule la croissance en longueur des os et diminue la sécrétion de GH et d'insuline (20).

Chez des volontaires humains sains perfusés avec des solutions d’IGF, on constate une meilleure 'absorption du glucose, une diminution des acides gras libres des taux de triglycérides, et une diminution de la dégradation des protéines (20).

De plus, l'insuline stimule la synthèse hépatique des IGF-I (24). L’IGF-I, à son tour, inhibe la sécrétion de l'insuline même dans des conditions euglycémiques (25).

Administrés à des patients soumis à des rations hypocaloriques les IGF-I améliorent le bilan azoté (26). Les IGF-I augmentent le taux de filtration glomérulaire et le flux plasmatique rénal et améliorent aussi la clairance de la créatinine (27).

L’IGF-I influence donc de nombreuses fonctions cellulaires et est considérée comme un facteur de croissance et une hormone anabolisante, ayant aussi d'importantes fonctions de régulation métabolique.

Une autre action des IGF-I, complémentaire des effets sur la prolifération cellulaire, est la capacité à inhiber la mort cellulaire programmée dans certaines cellules, appelée aussi l'apoptose (28, 29).

La concentration en Insulin-like growth factor-I libre

L’IGF-I libre, par analogie avec les stéroïdes sexuels et les glandes surrénales et les hormones thyroïdiennes, est la forme active biologique majeure hormonale de l'IGF-I (30) (figure 2). La détermination de la fraction sérique libre d'IGF-I (non liée) n'a pas été possible jusqu'à très récemment (30, 31).

En 1994, Frystyk et al. et Lee et al décrivent séparément une méthode pour déterminer la fraction libre d’IGF-I dans le sérum (30, 31).

Figure 2 : Répartition des IGF dans le sérum. Quatre-vingt quinze pour cent des IGFs se trouvent dans le cadre du complexe ternaire de l'IGF-I et IGF-II lié à l'IGFBP-3 et à une sous-unité (ALS).  Moins de 5% sont liés à d'autres IGFBP, et une très petite composante circule comme forme libre (Collett-PF Solberg, Cohen P.)

La plupart des IGF-I circulants est lié aux protéines d'insuline-like growth factor (IGFBP), qui indique la disponibilité de l'IGF-I à ses récepteurs dans les tissus cibles, tandis qu'une très petite partie circule comme forme libre (32). Les niveaux des IGF-I libre dans un tissu sont modulés par le taux de production d'IGF-I, et le degré de liaison à l’IGFBP (33). La clairance métabolique sérique d’IGF-I est estimée à 2,62 ± 0,94 ml / min avec un taux de production de 4,75 ± 1,74 mg / jour (621 ± 227,34 nmol / jour) (34).

La biodisponibilité de l’IGF-I est probablement un facteur important dans la détermination des différentes fonctions physiologiques de l’'IGF-I et l'insuline (20).

Le récepteur de l'IGF-I

Il existe au moins deux catégories de récepteurs à l’IGF-I:  le récepteur IGF-I et le récepteur IGF 11 / mannose-6-phosphate (Man-6-P) (35).

Le récepteur de l'IGF-I, comme le gène du récepteur de l'insuline, se compose de 22 exons (36). Il est le produit d'un gène copiant unique situé à l’extrémité distale du chromosome 15 (37).

Les récepteurs d’IGF-I sont exprimé dans de nombreuses cellules, dans de nombreux tissus (38).

 Le chevauchement biologique des effets des IGF et de l'insuline ont été initialement attribués à des analogies de structure entre les peptides eux-mêmes, mais cette interprétation s'est avéré être trop simple, après qu'il a été montré que les récepteurs de l'insuline et de l'IGF-I sont également structurellement similaire (39) (figure 3).

Figure 3 La famille de peptides IGF circulants (à partir : Lowe WL insuline-like growth Factors. Science & Medicine, 1996, 3: 65; avec la permission de Science & Médecine)

En outre, l'IGF-I, IGF-II et l'insuline peuvent se lier avec les mêmes récepteurs. (15).

Le récepteur de l'IGF-I se lie préférentiellement l'IGF-I, mais se lie également avec l’IGF-II et plus faiblement avec l’insuline.

Le récepteur de l'IGF-II se lie IGF-II avec une plus grande affinité que l'IGF-I, mais n'interagit pas avec des concentrations plus élevées de l'insuline (40).

Parce que l'IGF-I, IGF-II et l'insuline peuvent produire les mêmes réponses biologiques, et parce que de nombreuses cellules possèdent des récepteurs IGF-I, IGF-II ainsi que des récepteurs de l'insuline, il a été difficile de déterminer quel récepteur est la médiation d'une réponse particulière (40).

Les tentatives visant à évaluer les contributions relatives de ces trois récepteurs à une la réponse biologique ont tenu compte :

1] de la détermination des récepteurs présents sur un type cellulaire et les affinités de liaison pour ces trois ligands,

2] de la détermination de la relation dose-réponse biologique à l'IGF-I, IGF-II et l'insuline et 3] du blocage sélectif de l'IGF-I ou récepteurs de l'insuline avec des anticorps anti-récepteur spécifiques intrinsèques sans effets biologiques (40).

Ces recherches ont montré que l'insuline et les hormones IGF sont complémentaires dans leur action anabolisante : l'insuline et les récepteurs de l'insuline sont particulièrement impliqués dans la régulation des fluctuations à court terme des principaux métabolites tels que le glucose, les acides aminés et les acides gras libres. Les IGF et le récepteur de l'IGF-I sont particulièrement impliqués dans la régulation des processus de longue durée qui sont responsables de la croissance cellulaire et la différenciation (41).

Dans certains tissus et de cellules exprimant à la fois un nombre élevé de IGF-I et de récepteurs à 'insuline, des récepteurs hybrides peuvent se former (11). Ces hybrides sont des récepteurs tétramères composés d'un hétérodimère du récepteur de l'insuline liée par des ponts disulfure à un hétérodimère de récepteur de l'IGF-I. Un rôle possible pour ces récepteurs hybrides est que ils pourraient servir de médiateurs à des fonctions communes, où, sous certaines circonstances, l’insuline doit induire la prolifération cellulaire et de l'IGF-I peut stimuler les fonctions métaboliques (11).

On suppose que la plupart des effets biologiques de l'IGF-II sont médiés par le récepteur IGF-I (42).

Les protéines de liaison des IGF (IGF Binding Protein IGFBP).

Les IGFBP sont une famille de protéines qui se lient de façon non covalente avec  les IGF-I et IGF-II avec une haute affinité (constante de dissociation de l'ordre de grandeur de 10-11 molL) et spécificité (tableau 2) (43, 44).

À ce jour, au moins six IGFBP ont été identifiés (20,33). Elles ont un haut degré d'analogie de séquence (44) et sont numérotées de 1 à 6 dans l'ordre dans lequel leur structure primaire a été déterminée (45) (figure 3).

Les semblent avoir quatre grandes fonctions qui sont essentielles pour coordonner et réguler les activités biologiques de l'IGF-I:

 l- d'agir comme le transport protéines de transport dans le plasma et de contrôler le flux sortant de l'IGF-I et IGF-II à partir de l’espace vasculaire ;

2- de prolonger la demi-vie de l'IGF-I et IGF-II et ainsi réguler la clairance métabolique ;

3- de fournir un signal tissu-et cellules-spécifique ;

4- de moduler directement l'interaction entre l'IGF-I et le récepteur IGF-I et , par conséquent, indirectement commander son action biologique (20).

L’IGFBP va non seulement réguler la biodisponibilité de l'IGF-I, mais semble également avoir leurs propres récepteurs, qui assurent la médiation l’action de l'IGF-I libre (33).

Les IGFBP sont produits par une grande variété des tissus différents, dont chacun contient des niveaux spécifiques de ces IGFBP (33).

Le clivage des IGFBP par l'IGFBP-protéase joue un rôle clé dans la régulation de la fraction libre des IGF et agit par deux mécanismes :

1- La liaison de l’IGFBP à l’IGF va diminuer la concentration de l'IGF-I libre disponible pour interagir avec le récepteur de l'IGF-I, et

2- Le clivage des IGFBP en fragments avec une plus faible affinité pour l'IGF-I permet d’augmenter l'activation du récepteur (33).

Dans divers systèmes biologiques il a été observé que les IGFBP peuvent empêcher ou potentialiser l'action des IGF-I (41).

L’IGFBP-l et d'IGFBP-3 sont étudiés plus en détail, parce que le rôle des quatre d'autres protéines de liaison est moins bien établie à l'heure actuelle.

L’IGFBP-l est une KD 25 protéine et est trouvée en concentrations élevées dans le liquide amniotique (32). L’IGFBP-l est sécrétée par les hépatocytes, les reins, la decidua et l'endomètre (33). La demi-vie d'élimination plasmatique est environ 90 minutes (46). L’IGFBP-l a été proposée comme un régulateur clé de l'activité d'IGF-I (47). L'insuline est un régulateur majeur de la production hépatique de l'IGFBP-l (33): les taux plasmatique d’IGFBP-l sont inversement liés aux niveaux d'insuline in vivo (48).

L’IGFBP-l existe sous différentes formes (phosphorylée et non phosphorylée) (49). La fraction non phosphorylée IGFBP-l a une plus faible affinité (4 - à 6-fois) pour l'IGF-I que la fraction phosphorylée (49). Cela favoriserait la séquestration de l'IGF-I par la fraction phosphorylée et une affinité plus complète de l'IGF-I à son récepteur avec la forme non-phosphorylée. La plupart des études ont montré une inhibition de l’IGF-I par la forme phosphorylée (20). La forme IGFBP-l qui potentialise l'activité IGF-I est non phosphorylée, a une plus faible affinité et est capable de s'associer à la surface de la cellule (50).

L’IGFBP-l stimule aussi la migration cellulaire (51). Le stimulus apparaît pour la fixation de l'IGFBP-l à une intégrine sur la surface cellulaire, via l'ouverture d'une voie intracellulaire qui implique une série de kinases (45).

Quantitativement, la fraction la plus importante d’IGFBP dans la circulation est l’IGFBP-3 (52). Les complexes 150 kD consistent en IGF-I (ou IGF-II), l'IGFBP-3, et une sous-unité labile en milieu acide (ALS), qui est glycosylé et ne se lie pas l'IGF-I (53). L'ALS est présent en excès dans du plasma humain et l'hormone de croissance est dépendante (53, 54). L’IGFBP-3 est sécrétée par hépatocytes et de nombreuses autres cellules. Environ 75-95% de l'IGF-I dans la circulation est liée à ce complexe IGF-I IGFBP3 (20, 33) (voir figure 2). Il est considéré comme un réservoir pour l'IGF-I dans la circulation : Le complexe 150 kD ne peut pas traverser la barrière endothéliale des vaisseaux sanguins (52). Ceci est considéré comme essentiel pour éviter un effet d'hypoglycémie du aux fortes concentrations d'IGF-I, qui sont présents dans le plasma (52).

La liaison de l'IGF-I dans le complexe de 150 kD allonge sa demi-vie dans le plasma de 10 minutes sous sa forme libre à 12 à 15 heures, s'il est lié à la forme complexe (55).

L'expression du gène codant pour l'IGFBP-3 est augmentée par p53, un gène suppresseur de tumeur, qui est considéré comme important dans l'inhibition de formation de tumeur (56). Récemment, il a été démontré que l'IGFBP-3 produit en réponse à p53 est capable d'inhiber l'IGF-I qui induit la croissance des cellules (56). L’IGFBP-3 apparaît ainsi comme l'une des protéines qui assurent la médiation des effets de p53 sur la croissance cellulaire, éventuellement par l'apoptose.

Figure 4 Les relations entre l'IGF · I, l’IGFBP, l'hormone de croissance et l'insuline {from : Bondy CA. Facteur de croissance des utilisations cliniques de l'insuline-like. Ann Intern Med 1994 ; 120 : 594 ; avec la permission de l'American College of Physicians)

L'hormone de croissance (GH) et l’insuline stimulent la sécrétion hépatique d'IGF-I, et l’IGF-I exerce un feed-back négatif pour diminuer la sécrétion de GH et de l'insuline.

L’IGFBP-3 et la sous-unité labile en milieu acide (ALS) sont positivement régulée par la GH, tandis que les taux de IGFBP-1 sont régulé négativement par l'insuline (40) (figure 4).

IGF-I et l'âge

L'âge est un déterminant majeur des concentrations plasmatiques d'IGF-I (57). Les taux sériques de IGF-I augmentent de manière significative par rapport aux niveaux très faibles dans le sérum du cordon à partir des premier 9 mois de la vie, après quoi il ya une augmentation quasi linéaire.

Figure 5

Taux sériques d'IGF-I (axe vertical) en fonction de l'âge (axe horizontal) tout au long de

la vie dans une population humaine en bonne santé (n = 1236 sujets). Notez le pic à la puberté et le large éventail de niveaux de IGF I · (Ph D Thesis, Université de Copenhague, 1995 ; avec la permission de Novo Nordisk, Danemark)

Après la puberté, on observe une diminution (de 250%) des valeurs sériques d’IGF1. On considère que cette diminution est due en partie à la diminution de sécrétion de la GH. On en sait encore peu sur les effets et les conséquences cliniques de la diminution de la GH.

IGF-I et le diabète

Beaucoup de patients avec diabète insulino-dépendant de type 1 ont un certain degré de résistance à l'hormone de croissance, comme le montre la diminution des taux d’IGF-I, en dépit de l’augmentation des concentrations de GH (59-61). Ces niveaux élevés n'ont pas la capacité de produire une augmentation appropriée du taux d'IGF-I en réponse à GH exogène. Cette baisse d’affinité à la GH peut être due à la diminution de l’insuline dans le réseau veineux hépatique (40). Le traitement par injections d'insuline sous-cutanée ne peut pas normaliser toutes les fonctions du foie, comme la synthèse d'IGF-I, qui dépend principalement de la présence des taux élevés d'insuline veineux (40). En outre, l'augmentation des niveaux d'hormone de croissance peut aggraver l'hyperglycémie et de faibles niveaux d'IGF-I peuvent également contribuer à la déficience du métabolisme du glucose et de l'hyperglycémie (40).

L'hyperglycémie est considéré comme un facteur pathogénique important pour le Développement de complications diabétiques micro-et macro-vasculaires (62).

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